Het komische drama speelt zich af aan het einde van de jaren 50 en volgt de belevenissen van Miriam 'Midge' Maisel (Rachel Brosnahan uit
House of Cards ). Nadat haar echtgenoot (Michael Zegen uit Rescue Me) haar perfecte gezin in de steek laat, gaat ze volledig door het lint, waarbij ze in een dronken bui ontdekt ze dat ze talent heeft voor stand-up comedy. Op bijna Lenny Bruce-achtige wijze (in de trailer wordt ze tijdens haar optreden afgevoerd door de politie) zien we haar op het podium taboes doorbreken. Ze krijgt vervolgens hulp van Susie (Alex Borstein, de stem van Lois Griffin in
Family Guy ), een werknemer van de comedy club. Tony Shalhoub (Monk) en Marin Hinkle (Two and a Half Men) zijn in de serie te zien als de ouders van Miriam.