Na Boyd Holbrook heeft ook Pedro Pascal, die tot nu toe in alle seizoenen te zien was, nu afscheid genomen van Narcos. Er wordt een nieuwe start gemaakt met Michael Peña, bekend van films als End of Watch,
Ant-Man en Shooter. Het verhaal speelt zich dit keer af in het Mexico van de jaren tachtig. Peña is te zien als Kiki Camarena, een DEA-agent en familieman, die met behulp van informanten het Guadalajara Cartel in kaart probeert te brengen. Het kartel wordt geleid door Miguel Ángel Félix Gallardo (Diego Luna uit
Rogue One: A Star Wars Story ), destijds de grondlegger van de hedendaagse drugshandel in Mexico. Het Guadalajara Cartel was tevens de plek waar El Chapo, die ook een
eigen serie heeft, zijn start kende. Hij wordt in Narcos: Mexico gespeeld door Alejandro Edda.