De serie speelt zich af in een postapocalyptische toekomstwereld. Terrorisme en andere globale rampen hebben het politieke klimaat compleet veranderd en ervoor gezorgd dat de grondwet is opgeschort. Bijna alle vrouwen zijn onvruchtbaar geworden en hebben geen rechten meer. De vrouwen die nog wel kinderen kunnen krijgen, worden verplicht in dienst te gaan bij de mannelijke machthebbers. Een van hen is Offred, gespeeld door Elisabeth Moss uit
Mad Men. Ze werkt als slaaf in het huishouden van Watersford (Joseph Fiennes), één van de grote machthebbers in de totalitaire natie Gilead, waar vrouwen nog slechts eigendom van de staat zijn. Alexis Bledel (
Gilmore Girls ) en Samira Wiley (
Orange Is the New Black ) spelen twee van haar vriendinnen / collega’s.