Big Mouth werd bedacht door Nick Kroll (Kroll Show) en Andrew Goldberg (Family Guy), die zich daarbij mede lieten inspireren door hun eigen jeugd. De serie volgt Nick (Kroll), Andrew (John Mulaney) en Jessi (Jessi Klein), drie kinderen die tegelijk in de puberteit terechtkomen. Hormoonmonster Maurice spoort de jongens aan om hun seksualiteit verder te ontdekken, terwijl Jessi advies krijgt van hormoonmonster Connie. De monsters krijgen in het tweede seizoen echter concurrentie van de Shame Wizard (stem van David Thewlis), die de kinderen voorhoudt dat ze zich voor al die seksuele verlangens diep zouden moeten schamen. Daarnaast wordt Gina Rodriguez (
Jane the Virgin ) geïntroduceerd als een nieuwe leerling op de school.