De regisseur begon zijn carrière als stand-up comedian, maar heeft sinds 1992 niet meer op het podium gestaan. Na gewerkt te hebben aan series als The Larry Sanders Show en
Freaks and Geeks (te zien op Netflix), maakte hij in 2005 zijn filmdebuut als regisseur van The 40 Year Old Virgin. Desondanks is de liefde voor stand-up altijd gebleven, getuige ook de film
Funny People , waarin een jonge stand-up comedian (Seth Rogen) een speciale band opbouwt met een oudere collega (Adam Sandler). Maar nu keert Apatow ook zelf terug naar het podium met nieuw materiaal. Zijn eerste stand-up show in 25 jaar is vanaf 12 december te zien op Netflix. In het teasertje vraagt Apatow advies aan onder anderen Amy Schumer (zelf op Netflix te zien in haar show
Leather Special ), die hij een aantal jaren geleden regisseerde in de film
Trainwreck.
Apatow was jarenlang achter de schermen betrokken bij
Girls op HBO en produceert tevens de serie
Love voor Netflix. Op filmgebied was hij onlangs nog producent van
The Big Sick.