De komische dramaserie speelt zich af in de jaren 50 en volgt de belevenissen van Miriam ‘Midge’ Maisel. Ze is gelukkig getrouwd, heeft twee kinderen, en woont met haar gezin in een mooi appartement aan de Upper West Side van New York. Geheel onverwacht besluit ze echter het podium op te klimmen om haar succes te beproeven als komiek. Midge wordt gespeeld door Rachel Brosnahan, bekend van series als House of Cards en
Crisis in Six Scenes. Michael Zegen (Rescue Me) zal te zien zijn als haar man en Tony Shalhoub (Monk) en Marin Hinkle (Two and a Half Men) zullen gestalte geven aan haar ouders. Verder is er ook een bijrol weggelegd voor Alex Borstein, de stem van Lois Griffin in Family Guy.